Total Sintesis Senyawa Eusiderin

          Eusiderin adalah suatu senyawa yang dapat diisolasi dari tanaman yang banyak ditemukan di daerah Jambi yaitu Tanaman Pohon Bulian (Eusideroxylon zwageri). Tumbuhan ini berkhasiat untuk mengatasi beberapa penyakit dan gangguan kesehatan. Terkait dengan pemanfaatannya sebagai bahan obat, daun bulian mengandung beberapa senyawa fitokimia seperti flavonoid, saponin, tanin dan sterol – terpenoid serta banyak mengandung tanin. Selain pemanfaatan daun dan batangnya, biji bulian  yang dihaluskan dimanfaatkan untuk obat bengkak, menghitamkan rambut atau semir rambut.

          Menurut Afrida (2014), senyawa alkaloid banyak pada daun tanaman bulian, sedangkan menurut Harizon (2009) Eusiderin yang diisolasi dari batang kayu bulian dapat berpotensi sebagai bahan Biofungisida.

          Seiring berkembangnya penelitian, untuk mendapatkan senyawa Eusiderin ini tak lagi hanya sebatas dengan cara isolasi namun dapat melalui jalur sintesisnya. Pada tulisan saya saat ini saya akan membagikan sebuah informasi yang berkenaan dengan Senyawa Eusiderin ini.

(±)-Eusiderin J dan (±)-Eusiderin K disintesis dengan material start adalah pyrogallol, pada prosesnya terdapat kesulitan dalam mensintesis komponen C₆-C₃ sehingga digunakanlah proses penyusunan kembali reaksi Claisen. Seiring dengan semakin berkembangnya penelitian dibidang sintesis, (±)-Eusiderin J dan (±)-Eusiderin K dapat diisolasi dari tanaman Licaria chrysoppyla karna banyak mengandung 1,4-benzodioxane.

Proses reaksi claisen menghasilkan senyawa 4-hydroxy-3,5-dimethoksi Gugus aril (5) dan 3,4-dihidroksi-5-kelompok metoksi aril (9) pada skema diatas.

Senyawa Pyrogallol dapat dikonversi menjadi trimetil pirrogallol (2). Senyawa (2) direaksikan dengan ZnCl₂ Dan asam propionat menghasilkan senyawa  2,6-dimetoksi fenol (3) sebesar 81%. Hasil dari senyawa (4) tergolong dalam jumlah yang rendah, sehingga senyawaa (3) direaksikan dengan alil bromida, pada reaksi penyusunan kembali Claisen dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa (5) sebesar > 99% Senyawa (5) direaksikan  dengan PdCl₂ dalam metanol agar mampu mengahasilkan produk Senyawa (6) sebesar 88%.

Sintesis unit lain (10) juga dimulai dari pyrogallol, Yang secara selektif dilindungi oleh (CH₃)₂SO₄ dilakukan dibawah perlindungan  oleh senyawa boraks untuk menghasilkan senyawa (7). Kemudian senyawa (7) diubah menjadi senyawa (8), (9) dan (10) dihasilkan dengan prosedur yang serupa dengan yang digunakan untuk (5)

Senyawa (6) dan (9) diubah menjadi (±)-Eusiderin K dengan oksida perak sebagai zat pengoksidasi. Lalu (±)-Eusiderin K dilindungi oleh metil iodida dalam kondisi dasar untuk mampu mengubah menjadi posisi isomer Trans (±)-Eusiderin J. 

Total Sintesis Senyawa Reserpine

1956 adalah tahun berserjarah bagi R.B Woodward atas pencapaian dalam sintesis senyawa yang bermanfaat bagi sesama terkhusus untuk khasiatnya dalam merendahkan tekanan darah dan mengurangi peradangan pada pasien yang memiliki masalah mental tertentu. Berikut adalah struktur dari senyawa Reserpine

Dalam tulisan saya pada kali ini, akan dibahas tahapan yang dilakukan untuk melakukan sintesis dari Reserpine..

Retrosintesis yang dilakukan menghasilkan 2 senyawa yang menjadi material start yaitu :

 Dilakukan sintesis pada prekusor1  dengan tahapan dibawah ini

Kemudian sintesis prekusor2 dilakukan dengan tahapan dibawah ini:

Keunikan  pada sintesis senyawa (±)-Reserpine ini adalah pada saat retrosintetik pada sistem cincin D/E yang terdapat pada intinya yang berbentuk pentasiklik, sehingga dapat ditentukan material start yang diperlukan dalam sintesis senyawa (±)-Reserpine ini.

Lalu tibalah saatnya untuk menggabungkan kedua material start pada kondisi reaksi sebagai berikut:

Kondensasi Pictet-Spengler yang terjadi pada 2 dengan 6-methoxytryptamine (1) menghasilkan reserpine.

Tahapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif untuk menghasilkan 6. Pembentukan iodolakton diikuti dengan reduksi menghasilkan diol 7. Dengan kondisi pembentukan benzil ester, iodohidrin disiklisasi ke epoksida menghasilkan 8. Fenil selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk 9, yang ketika dioksidasi menghasilkan 10.

Tahapan selanjutnya adalah reaksi kunci dalam pembentukan kerangka senyawa ke 2 adalah penambahan dari enolat litium dari 10 ke silil akrilat (11) menghasilkan 12. Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan secara berurutan, namun hasil stereokimianya sama seperti siklisasi Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furil menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tolysate (13). Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan juga teroksidasi menjadi 14. Metilasi diikuti dengan pengurangan dibal kemudian menjadi 2

Pusat stereogenik tambahan dibuat ketika 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah itu, 1 dan 2 digabungkan dengan adanya ion sianida, untuk menghasilkan 15. Pemanasan 15 menyebabkan siklisasi, tapi sekali lagi ke diastomer yang salah, mungkin karena pada pasangan ion intermediet dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi kation intermediet. Untungnya, saat pengadukan pada suhu kamar dalam HCl berair, 15 mengalami siklisasi diastomer dengan benar, setelah asilasi, menghasilkan reserpine

Total Synthesis Of Natural Product

Nakiterpiosin

          Setelah sebelumnya kita membahas total synthesis dari mitomycin, sekarang yuk menambah pengetahuan lagi dengan mencoba memahami senyawa Nakiterpiosin.

Apasih Nakiterpiosin???

Nakiterpiosin saat ini dikenal sebagai suatu senyawa yang dapat membantu proses pengobatan penderita kanker, Nakiterpiosin memiliki struktur C-nor-D-homosteroid yang diisolasi dari spons Terpios hoshinota. Berikut adalah gambar dari struktur Nakiterpiosin. 

 Berikut ini adalah gambar dari Spons Terpios hoshinota.

Pada dasarnya, sejarah dari penemuan senyawa Nakiterpiosin ini adalah saat terjadinya mutasi gen pada domba yang diternakkan di daerah Idaho, Amerika Serikat. Penelitian yang terus berkembang menemukan penyebab mutasi gen tersebut terjadi serta solusinya. Pasien karsinoma dan medulloblastoma membawa mutan hiperaktif Smo, Molekul kecil yang menekan sinyal Hh telah dikejar sebagai kelas terapi baru. Untuk penyakit kanker dan neurodegeneratif.

Sintesis nakiterpiosinon pertama, dan studi mekanistik pendahuluan tentang tindakan nakiterpiosin pada sel mamalia. Sel yang diobati dengan nakiterpiosin menunjukkan pembentukan komplek dari cilium primer, organel yang berfungsi sebagai titik rakitan untuk komponen jalur transduksi sinyal Hedgehog. Kami memberikan bukti bahwa efek biologis yang ditunjukkan oleh nakiterpiosin secara mekanis berbeda dari zat antimitosis seperti taksol. Nakiterpiosin dapat berguna sebagai agen antikanker pada tumor yang resisten terhadap agen antimitosis yang ada dan mereka yang bergantung pada respons jalur Hedgehog untuk pertumbuhan.

Secara struktural, Nakiterpiosin termasuk dalam kelas khusus steroid dimana cincin-C memendek dan cincin D diperluas oleh satu karbon melalui

C-13 à C-12. Satu dekade, C-nor-D-homosteroid hanya ditemukan pada tanaman. Baru pada tahun 2003 nakiterpiosin (1) dan nakiterpiosinon (2),

Dilaporkan oleh Uemura dan rekan kerja sebagai bagian dari studi penyakit black coral.

Pendekatan biometik terhadap kerangka inti C-nor-D-homosteroid dengan  Metode ini  dimodifikasi oleh Mitsuhashi [17], Schering-Plough

[18], dan Giintan [19]. Secara khusus, Giournis telah menunjukkan bahwa kombinasi antara

Pereaksi Comins dan DMAP secara efektif mempromosikan penataan ulang rangkaian turunan steroid yang gagal menjalani penataan ulang.

Perlu juga dicatat bahwa keton 12 berfungsi sebagai perantara umum

Untuk Masamune dan Johnson dalam sintesis mereka dari

 11-okso-3 dan 4. Ketone 12 itu Awalnya diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune [20].

Total Sintesis Senyawa Mitomycin C

Mitomycin C adalah agen antitumor ampuh yang saat ini. Digunakan secara ekstensif untuk kemoterapi pada pengobatan penyakit kanker. Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi kanker payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada awalnya metode total sintesis yang digunakan adalah dengan pendekatan Kishi untuk sintesis mitomycin C yang dilaporkan sangat efisien. Sebenarnya jika ditemui penamaan senyawa hanya senyawa Mitomycin saja  yang ditulis itu berarti mengarah pada senyawa mitomycin C.

Berikut adalah gambar struktur mitomycin C. 

Karna manfaat senyawa ini sangatlah baik untuk memberikan harapan kesembuhan dari pengidap tumor atau kanker maka sangat perlu rasanya memahami jalur total sintesis dari senyawa Mitomycin C ini. Pada tulisan saya kali ini, saya hendak membagikan pada seluruh pengunjung blog saya mengenai total sintesis dari senyawa Mitomycin C.

Sebagai material start chalcone yang tersedia (3) dan 5- (ethylthio) -2- (trimethylsiloxy) furan (4) digabungkan dalam penambahan 0,1 equivalen SnCl₄ pada reaksi dengan suhu 78⁰C untuk penghomogenan. Setelah penambahan piridin pada kerangka senyawa selanjutnya terbentuklah silyl enol eter terbentuk sebesar 95%. Pada pemanasan 110⁰C dalam toluena terjadi reaksi intramolekular penambahan kerangka molekul siklik azide-olefin menghasilkan 86% Aziridin tetrasiklin (6)

Terjadi reaksi reduksi pada sebagian kerangka seyawa (6) yaitu pada cincin lakton dengan pereaksi DIBAL didalam THF. Proses  asetilasi berikutnya Dari laktol yang dihasilkan untuk melengkapi asetat (7) dalam hasil sebesar  99%. Ozonolisis dari silil enol eter (7) menghasilkan campuran kompleks, Oksidasi dengan RuO, (RuOz, NaIO ,, EtOAc, HzO, 23⁰C) dilengkapi Aldehida (8) dalam 84% hasil dengan oksidasi bersamaan dari sulfida menjadi sulfon. Kemudian Aldehide (8) mengalami reduksi dengan NaBH₄ untuk memberikan gugus hidroksi dengan persentase hasil 97%.

Dengan mereaksikan trikloroasetil isosianat, senyawa (9) menghasilkan N- (trichloroacety1) karbamat (10), yang mengalami transformasi one-pot  tanpa pemurnian lebih lanjut. 

Selanjutnya dengan penambahan NH3 jenuh dalam MeOH pada suhu  23⁰C selama 1 jam, (10) mengalami ammonolysis  menghasilkan intermediate yang tidak stabil (12) melalui keto aldehyde (11)

Penambahan NaBH, ke dalam campuran memberi hasil amina yang diinginkan (13) sebesar 61%. Terjadi perlindungan terhadap NaBH₄ sebagai agen reduksi dalam senyawa (13) pada gugus amina yang menghasilkan intermediet (14) dimana gugus amina tampak menjadi ikatan rangkap, kelompok metoksi diperkenalkan oleh ion iminium yang berikatan kuat. Penambahan Asam camphorsulfonic , MeOH pada suhu 23⁰C menghasilkan 60% senyawa (15)

Hidrogenolisis dari benzil eter (15)  (H2, 10% Pd / C, EtOH, 23⁰C) Diikuti dengan oksidasi fenol yang dihasilkan dengan DDQ (aseton / H20 (20: 1), -78 ⁰C) menghasilkan  (±) -isomitomycin A (2) sebesar  77%

Karena equilibrasi intermediet isomitomycin C (16) dan mitomycin C(1) melalui penataan ulang mitomycin jauh lebih mudah daripada isomitomycin A dengan mitomycin C yang menjadi isomer dominan, 'isomitomycin A (2) langsung dikonversi menjadi

(±)-mitomycinC(1) via isomitomycin C(16) menghasilkan presentase sebesar  85% hasil dengan perlakuan pereaksi NH jenuh didalam  MeOH pada 23⁰C.

Jika ada yang belum jelas dari penjelasan yang saya berikan, mari kita berdiskusi di kolom komentar yahh.. Terimakasih.

The Art and Science Of Total Synthesis Natural Product.

The Art and Science Of Total Synthesis Natural Product.

Peranan senyawa bahan alam bagi manusia tidak terlepas dari tinjauan sejarah kajian riset kimia bahan alam itu sendiri, yang telah sejak lama dilakukan oleh manusia. Karl Wilhelm Schele (1742-1786) merupakan ahli kimia pertama yang berhasil melakukan pemisahan (isolasi) senyawa kimia dari bahan alam seperti gliserol, asam-asam oksalat, laktat, tartarat dan sitrat. Selanjutnya diikuti Frederich W. Serturner (1783-1841) yang memisahkan morfina dari opium dan Pelletier serta caventon yang berhasil memisahkan strihina, brusina, kuinin, sinkonina, dan kafein lima belas tahun kemudian. Untuk pemisahan beribu-ribu senyawa kimia yang lain dari bahan alam segera menyusul dan terus berjalan sampai sekarang. Senyawa-senyawa metabolit sekunder yang telah berhasil diisolasi, oleh manusia selanjutnya didayagunakan sebagai bahan obat seperti morfin sebagai obat nyeri, kuinin sebagai obat malaria, reserpin sebagai obat penyakit tekanan darah tinggi dan vinkristin serta vinblastin sebagai obat kanker. Selain sebagai bahan obat, senyawa metabolit sekunder juga didayagunakan oleh manusia untuk menunjang kepentingan industri seperti industri kosmetik dan industri pembuatan pestisida dan insektisida.

Berdasarkan hal tersebut, kajian mengenai perkembangan teori sintesis bahan alam menorehkan keunikan tersendiri dari setiap penelitian yang berkembang. Keunikan  tersebut  dirangkum dalam kajian The Art and Science of Total Synthesis.

Kelompok Nicolaou berhasil mensintesis asam endiandrikat  pada tahun 1982. menggunakan strategi biomimetik yang melibatkan serangkaian reaksi elektrokiliker steril terkontrol. Secara khusus mereka mengamati bahwa produk alami asam endiandrikat A dan C dapat timbul dari prekursor umum, melalui reaksi siklikdisi 6i [4s + 2s] yang sedikit berbeda (Diels-Alder). Prekursor kunci ini pada gilirannya dapat diakses secara biosintetis melalui dua elektron 6 further elektron berurutan dan elektromagnetik 8 further yang termal. Hipotesis mereka dikenal dengan “Black Hypothesis” Yang melibatkan serangkaian elektroklisisisasi non-enzimatik.

 

 Kelompok Nicolaou berusaha untuk mensintesis asam endiandrikat C dari prekursor diacetylenic diol asiklik simetris, (14) Mereka mulai dengan "hidrogenasi ringan" dengan adanya katalis Lindlar dan quinoline, yang mengantisipasi tetraene diol (15)  siklooktatena (16), atau bicyclo siklis sepenuhnya [4.2.0] oktadien (diolat bicylikol) 17. Hebatnya, setelah ini 3-6 jam, Proses 25ᶱC, hasil 45-40% dari diol 17 dapat diisolasi. Oleh karena itu, tidak perlu melakukan sesuatu yang spesifik untuk mempromosikan urutan 8π conrotatory dan 6π siklisasi yang disrotatory (selanjutnya disorot dalam gambar tambahan); Mereka terjadi secara spontan pada generasi tetraena-diol 15.

Proteksi terhadap satu bagian alkohol tunggal (sebagai TBDPS) dilakukan dengan menggunakan silil klorida melalui peralihan iodoether trisiklik yang sesuai (tidak ditunjukkan), dengan gugus hidroksil tersisa bertopeng internal yang dilepaskan pada peroses dengan Debu seng dalam asam asetat (memberi 18 pada yield 70-80%). Brominasi alkohol di bawah kondisi Appel diikuti oleh perpindahan pada pengobatan dengan natrium sianida di HMPA memberi nitril 20, kunci antara semua sintesis asam  endrienik dalam grup  ini.

 Senyawa judul kemudian dikemudikan melalui pengurangan DIBAL pada nitril pada suhu rendah, diikuti oleh hidrolisis asam ringan untuk melepaskan aldehida 21. Serangkaian 7 langkah selanjutnya - kondensasi untuk membentuk 22-termeno-termal reaksi termal intramolekuler Diels-Alder untuk menciptakan Struktur inti endrekan tetrasiklin 23, desililasi untuk membuka topeng alkohol 24, pembentukan brominasi dan nitril (seperti yang dijelaskan di atas) masing-masing memberikan 25 dan 26, kemudian hidrolisis metil ester dan pengulangan urutan hidrolisis DIBAL / asam-menghasilkan inti endiantrik Struktur dengan liontin aldehida, 28, yang siap untuk langkah terakhir. Perlakuannya dengan dietil cinnamilfosfonat dan LDA pada suhu rendah di THF (menghasilkan peralihan reagen olefininasi anionik) membentuk diena yang diinginkan dengan hasil yang baik dengan cara "terkontrol secara geometris", sehingga memberikan produk asam amino endiandrik.

Meningkatnya reaksi cascade mencerminkan dan menanamkan kemajuan dalam keadaan seni sintesis organik dan menggarisbawahi keinginan ahli kimia sintetis untuk mencapai tingkat keanggunan dan efisiensi yang lebih tinggi. Selain daya tarik estetis mereka, proses kaskade menawarkan cara yang ekonomis dan ramah lingkungan untuk menghasilkan kompleksitas molekuler. Karena banyak kelebihannya, reaksi ini telah menemukan banyak aplikasi dalam sintesis molekul kompleks, baik alami maupun yang dirancang.