Total Sintesis Senyawa Mitomycin C

Mitomycin C adalah agen antitumor ampuh yang saat ini. Digunakan secara ekstensif untuk kemoterapi pada pengobatan penyakit kanker. Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi kanker payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada awalnya metode total sintesis yang digunakan adalah dengan pendekatan Kishi untuk sintesis mitomycin C yang dilaporkan sangat efisien. Sebenarnya jika ditemui penamaan senyawa hanya senyawa Mitomycin saja  yang ditulis itu berarti mengarah pada senyawa mitomycin C.

Berikut adalah gambar struktur mitomycin C. 

Karna manfaat senyawa ini sangatlah baik untuk memberikan harapan kesembuhan dari pengidap tumor atau kanker maka sangat perlu rasanya memahami jalur total sintesis dari senyawa Mitomycin C ini. Pada tulisan saya kali ini, saya hendak membagikan pada seluruh pengunjung blog saya mengenai total sintesis dari senyawa Mitomycin C.

Sebagai material start chalcone yang tersedia (3) dan 5- (ethylthio) -2- (trimethylsiloxy) furan (4) digabungkan dalam penambahan 0,1 equivalen SnCl₄ pada reaksi dengan suhu 78⁰C untuk penghomogenan. Setelah penambahan piridin pada kerangka senyawa selanjutnya terbentuklah silyl enol eter terbentuk sebesar 95%. Pada pemanasan 110⁰C dalam toluena terjadi reaksi intramolekular penambahan kerangka molekul siklik azide-olefin menghasilkan 86% Aziridin tetrasiklin (6)

Terjadi reaksi reduksi pada sebagian kerangka seyawa (6) yaitu pada cincin lakton dengan pereaksi DIBAL didalam THF. Proses  asetilasi berikutnya Dari laktol yang dihasilkan untuk melengkapi asetat (7) dalam hasil sebesar  99%. Ozonolisis dari silil enol eter (7) menghasilkan campuran kompleks, Oksidasi dengan RuO, (RuOz, NaIO ,, EtOAc, HzO, 23⁰C) dilengkapi Aldehida (8) dalam 84% hasil dengan oksidasi bersamaan dari sulfida menjadi sulfon. Kemudian Aldehide (8) mengalami reduksi dengan NaBH₄ untuk memberikan gugus hidroksi dengan persentase hasil 97%.

Dengan mereaksikan trikloroasetil isosianat, senyawa (9) menghasilkan N- (trichloroacety1) karbamat (10), yang mengalami transformasi one-pot  tanpa pemurnian lebih lanjut. 

Selanjutnya dengan penambahan NH3 jenuh dalam MeOH pada suhu  23⁰C selama 1 jam, (10) mengalami ammonolysis  menghasilkan intermediate yang tidak stabil (12) melalui keto aldehyde (11)

Penambahan NaBH, ke dalam campuran memberi hasil amina yang diinginkan (13) sebesar 61%. Terjadi perlindungan terhadap NaBH₄ sebagai agen reduksi dalam senyawa (13) pada gugus amina yang menghasilkan intermediet (14) dimana gugus amina tampak menjadi ikatan rangkap, kelompok metoksi diperkenalkan oleh ion iminium yang berikatan kuat. Penambahan Asam camphorsulfonic , MeOH pada suhu 23⁰C menghasilkan 60% senyawa (15)

Hidrogenolisis dari benzil eter (15)  (H2, 10% Pd / C, EtOH, 23⁰C) Diikuti dengan oksidasi fenol yang dihasilkan dengan DDQ (aseton / H20 (20: 1), -78 ⁰C) menghasilkan  (±) -isomitomycin A (2) sebesar  77%

Karena equilibrasi intermediet isomitomycin C (16) dan mitomycin C(1) melalui penataan ulang mitomycin jauh lebih mudah daripada isomitomycin A dengan mitomycin C yang menjadi isomer dominan, 'isomitomycin A (2) langsung dikonversi menjadi

(±)-mitomycinC(1) via isomitomycin C(16) menghasilkan presentase sebesar  85% hasil dengan perlakuan pereaksi NH jenuh didalam  MeOH pada 23⁰C.

Jika ada yang belum jelas dari penjelasan yang saya berikan, mari kita berdiskusi di kolom komentar yahh.. Terimakasih.