Total Sintesis Senyawa Mitomycin C

Mitomycin C adalah agen antitumor ampuh yang saat ini. Digunakan secara ekstensif untuk kemoterapi pada pengobatan penyakit kanker. Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi kanker payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada awalnya metode total sintesis yang digunakan adalah dengan pendekatan Kishi untuk sintesis mitomycin C yang dilaporkan sangat efisien. Sebenarnya jika ditemui penamaan senyawa hanya senyawa Mitomycin saja  yang ditulis itu berarti mengarah pada senyawa mitomycin C.

Berikut adalah gambar struktur mitomycin C. 

Karna manfaat senyawa ini sangatlah baik untuk memberikan harapan kesembuhan dari pengidap tumor atau kanker maka sangat perlu rasanya memahami jalur total sintesis dari senyawa Mitomycin C ini. Pada tulisan saya kali ini, saya hendak membagikan pada seluruh pengunjung blog saya mengenai total sintesis dari senyawa Mitomycin C.

Sebagai material start chalcone yang tersedia (3) dan 5- (ethylthio) -2- (trimethylsiloxy) furan (4) digabungkan dalam penambahan 0,1 equivalen SnCl₄ pada reaksi dengan suhu 78⁰C untuk penghomogenan. Setelah penambahan piridin pada kerangka senyawa selanjutnya terbentuklah silyl enol eter terbentuk sebesar 95%. Pada pemanasan 110⁰C dalam toluena terjadi reaksi intramolekular penambahan kerangka molekul siklik azide-olefin menghasilkan 86% Aziridin tetrasiklin (6)

Terjadi reaksi reduksi pada sebagian kerangka seyawa (6) yaitu pada cincin lakton dengan pereaksi DIBAL didalam THF. Proses  asetilasi berikutnya Dari laktol yang dihasilkan untuk melengkapi asetat (7) dalam hasil sebesar  99%. Ozonolisis dari silil enol eter (7) menghasilkan campuran kompleks, Oksidasi dengan RuO, (RuOz, NaIO ,, EtOAc, HzO, 23⁰C) dilengkapi Aldehida (8) dalam 84% hasil dengan oksidasi bersamaan dari sulfida menjadi sulfon. Kemudian Aldehide (8) mengalami reduksi dengan NaBH₄ untuk memberikan gugus hidroksi dengan persentase hasil 97%.

Dengan mereaksikan trikloroasetil isosianat, senyawa (9) menghasilkan N- (trichloroacety1) karbamat (10), yang mengalami transformasi one-pot  tanpa pemurnian lebih lanjut. 

Selanjutnya dengan penambahan NH3 jenuh dalam MeOH pada suhu  23⁰C selama 1 jam, (10) mengalami ammonolysis  menghasilkan intermediate yang tidak stabil (12) melalui keto aldehyde (11)

Penambahan NaBH, ke dalam campuran memberi hasil amina yang diinginkan (13) sebesar 61%. Terjadi perlindungan terhadap NaBH₄ sebagai agen reduksi dalam senyawa (13) pada gugus amina yang menghasilkan intermediet (14) dimana gugus amina tampak menjadi ikatan rangkap, kelompok metoksi diperkenalkan oleh ion iminium yang berikatan kuat. Penambahan Asam camphorsulfonic , MeOH pada suhu 23⁰C menghasilkan 60% senyawa (15)

Hidrogenolisis dari benzil eter (15)  (H2, 10% Pd / C, EtOH, 23⁰C) Diikuti dengan oksidasi fenol yang dihasilkan dengan DDQ (aseton / H20 (20: 1), -78 ⁰C) menghasilkan  (±) -isomitomycin A (2) sebesar  77%

Karena equilibrasi intermediet isomitomycin C (16) dan mitomycin C(1) melalui penataan ulang mitomycin jauh lebih mudah daripada isomitomycin A dengan mitomycin C yang menjadi isomer dominan, 'isomitomycin A (2) langsung dikonversi menjadi

(±)-mitomycinC(1) via isomitomycin C(16) menghasilkan presentase sebesar  85% hasil dengan perlakuan pereaksi NH jenuh didalam  MeOH pada 23⁰C.

Jika ada yang belum jelas dari penjelasan yang saya berikan, mari kita berdiskusi di kolom komentar yahh.. Terimakasih.

The Art and Science Of Total Synthesis Natural Product.

The Art and Science Of Total Synthesis Natural Product.

Peranan senyawa bahan alam bagi manusia tidak terlepas dari tinjauan sejarah kajian riset kimia bahan alam itu sendiri, yang telah sejak lama dilakukan oleh manusia. Karl Wilhelm Schele (1742-1786) merupakan ahli kimia pertama yang berhasil melakukan pemisahan (isolasi) senyawa kimia dari bahan alam seperti gliserol, asam-asam oksalat, laktat, tartarat dan sitrat. Selanjutnya diikuti Frederich W. Serturner (1783-1841) yang memisahkan morfina dari opium dan Pelletier serta caventon yang berhasil memisahkan strihina, brusina, kuinin, sinkonina, dan kafein lima belas tahun kemudian. Untuk pemisahan beribu-ribu senyawa kimia yang lain dari bahan alam segera menyusul dan terus berjalan sampai sekarang. Senyawa-senyawa metabolit sekunder yang telah berhasil diisolasi, oleh manusia selanjutnya didayagunakan sebagai bahan obat seperti morfin sebagai obat nyeri, kuinin sebagai obat malaria, reserpin sebagai obat penyakit tekanan darah tinggi dan vinkristin serta vinblastin sebagai obat kanker. Selain sebagai bahan obat, senyawa metabolit sekunder juga didayagunakan oleh manusia untuk menunjang kepentingan industri seperti industri kosmetik dan industri pembuatan pestisida dan insektisida.

Berdasarkan hal tersebut, kajian mengenai perkembangan teori sintesis bahan alam menorehkan keunikan tersendiri dari setiap penelitian yang berkembang. Keunikan  tersebut  dirangkum dalam kajian The Art and Science of Total Synthesis.

Kelompok Nicolaou berhasil mensintesis asam endiandrikat  pada tahun 1982. menggunakan strategi biomimetik yang melibatkan serangkaian reaksi elektrokiliker steril terkontrol. Secara khusus mereka mengamati bahwa produk alami asam endiandrikat A dan C dapat timbul dari prekursor umum, melalui reaksi siklikdisi 6i [4s + 2s] yang sedikit berbeda (Diels-Alder). Prekursor kunci ini pada gilirannya dapat diakses secara biosintetis melalui dua elektron 6 further elektron berurutan dan elektromagnetik 8 further yang termal. Hipotesis mereka dikenal dengan “Black Hypothesis” Yang melibatkan serangkaian elektroklisisisasi non-enzimatik.

 

 Kelompok Nicolaou berusaha untuk mensintesis asam endiandrikat C dari prekursor diacetylenic diol asiklik simetris, (14) Mereka mulai dengan "hidrogenasi ringan" dengan adanya katalis Lindlar dan quinoline, yang mengantisipasi tetraene diol (15)  siklooktatena (16), atau bicyclo siklis sepenuhnya [4.2.0] oktadien (diolat bicylikol) 17. Hebatnya, setelah ini 3-6 jam, Proses 25ᶱC, hasil 45-40% dari diol 17 dapat diisolasi. Oleh karena itu, tidak perlu melakukan sesuatu yang spesifik untuk mempromosikan urutan 8π conrotatory dan 6π siklisasi yang disrotatory (selanjutnya disorot dalam gambar tambahan); Mereka terjadi secara spontan pada generasi tetraena-diol 15.

Proteksi terhadap satu bagian alkohol tunggal (sebagai TBDPS) dilakukan dengan menggunakan silil klorida melalui peralihan iodoether trisiklik yang sesuai (tidak ditunjukkan), dengan gugus hidroksil tersisa bertopeng internal yang dilepaskan pada peroses dengan Debu seng dalam asam asetat (memberi 18 pada yield 70-80%). Brominasi alkohol di bawah kondisi Appel diikuti oleh perpindahan pada pengobatan dengan natrium sianida di HMPA memberi nitril 20, kunci antara semua sintesis asam  endrienik dalam grup  ini.

 Senyawa judul kemudian dikemudikan melalui pengurangan DIBAL pada nitril pada suhu rendah, diikuti oleh hidrolisis asam ringan untuk melepaskan aldehida 21. Serangkaian 7 langkah selanjutnya - kondensasi untuk membentuk 22-termeno-termal reaksi termal intramolekuler Diels-Alder untuk menciptakan Struktur inti endrekan tetrasiklin 23, desililasi untuk membuka topeng alkohol 24, pembentukan brominasi dan nitril (seperti yang dijelaskan di atas) masing-masing memberikan 25 dan 26, kemudian hidrolisis metil ester dan pengulangan urutan hidrolisis DIBAL / asam-menghasilkan inti endiantrik Struktur dengan liontin aldehida, 28, yang siap untuk langkah terakhir. Perlakuannya dengan dietil cinnamilfosfonat dan LDA pada suhu rendah di THF (menghasilkan peralihan reagen olefininasi anionik) membentuk diena yang diinginkan dengan hasil yang baik dengan cara "terkontrol secara geometris", sehingga memberikan produk asam amino endiandrik.

Meningkatnya reaksi cascade mencerminkan dan menanamkan kemajuan dalam keadaan seni sintesis organik dan menggarisbawahi keinginan ahli kimia sintetis untuk mencapai tingkat keanggunan dan efisiensi yang lebih tinggi. Selain daya tarik estetis mereka, proses kaskade menawarkan cara yang ekonomis dan ramah lingkungan untuk menghasilkan kompleksitas molekuler. Karena banyak kelebihannya, reaksi ini telah menemukan banyak aplikasi dalam sintesis molekul kompleks, baik alami maupun yang dirancang.

TOTAL SINTESIS SENYAWA HOMOGERANYLBENZENE

Total sintesis yang sudah menjadi bagian dari perkembangan ilmu pengetahuan dibidang sintesis senyawa organik tidak terlepas dari peran peneliti terdahulu. Total sintesis pertama senyawa organik dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur, yang diperlihatkan pada gambar berikut:

Total sintesis adalah Sebuah sintesis total pada sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau perkusor alami.

Sintesis organik adalah pembangun dari senyawa organik kompleks dengan bahan awal senyawa sederhana oleh serangkaian reaksi kimia. Senyawa yang di sintesis (hasil sintesis) di alam disebut produk alami.  dilakukan sintesis ini tentu para peneliti mengharapkan memperoleh suatu senyawa dengan mudah dan efektif.

Bahan alam terhalogenasi merupakan salah satu kelas dari metabolit sekunder yang dapat berfungsi untuk menginspirasi metode sintesis senyawa kimia. Meskipun mesin enzimatik alami mampu memasukkan atom halogen ke kerangka organik secara efisien, dengan adanya metode halogenasi pada senyawa bahan alam menjawab semua kendala mengenai penyisipan unsur halogen pada kerangka senyawa bahan alam yang kemudian memberikan nilai tambah efektivitas dalam kinerja senyawa tersebut.

Dalam total sintesis peranan katalis sangatlah penting, dimana hal yang harus diperhatikan saat sintesis senyawa selain prekusor utama mudah dan murah untuk didapat, jalur reaksi yang singkat untuk menghasilkan rendemen yang besar juga sangat penting untuk dipertimbangkan.

BDSB (BromoDiethylSulfonium Bromopentachloroantimonate) adalah salah satu solusi untuk meningkatkan produksi rendemen dari sintesis yang didasarkan pada penyisipan atom Br pada kerangka senyawa yang disintesis.

Mereaksikan Br2, Me2S, and SbCl5 in CH2Cl2 dalam reaksi homogenisasi dilanjutkan dengan filtrasi dan rekristalisasi padatan kuning yang diperoleh adalah cara dalam membuat BDSB.

Garam BSBD dengan kode 17 dan 18 memiliki sifat mudah larut pada pelarut organik. BSBD juga bersifat stabil pada keadaan atmosfer. Penggunaan BSBD diketahui dapat mengoptimasi mekanisme sintesis jika dalam reaksinya, senyawa ini apabila direaksikan dalam kondisi suhu dan pelarut yang tepat maka dapat memberikan peningkatan terhadap hasil rendemennya dalam reaksi poliene cyclization. 

Berdasarkan mekanisme sintesis diatas, dapat dipahami bahwa prekusor utama ialah senyawa bahan alam turunan monoterpen dalam support katalis BSBD pada reaksi benzaldehid asetal cyclic.

bromonium-diinduksi siklisasi menghasilkan asam sebagai hasil sampingan dari penutupan cincin akhir oleh Friedel-Crafts siklisasi (20 → 2); sejak Et₂S adalah lebih mendasar dari SbX₆^-, dapat dipahami bahwa  asam (by Product) membentuk diethylsufide terprotonasi Sayangnya, tampak bahwa asam ini cukup kuat untuk memulai poliena siklisasi proton-diinduksi dari setiap material yang tersisa, sehingga dalam jumlah kecil tapi signifikan pembentukan siklik pada kerangka hasil reaksi Fiedel-crafts n untuk menekan ini tidak diinginkan jalur proton-siklisasi,  kemudian bereaksi dengan BDSB.

Pada akhirnya, ditetapkan bahwa asalkan reaksi dimulai dengan penambahan katalis BDSB pada keadaan dingin pada substartnya dapat dengan cepat menghalangi proton siklisasi dengan tidak membiarkan produk sampingan terbentuk sehingga rendemen yang dihasilkan dapat lebih besar. 

Kimia Sintesis Organik GUGUS PELINDUNG

           Halooha, saya kembali ingin membagikan ilmu yang baru saja saya terima dari dosen saya. Kali ini saya akan mencoba menuliskan sebuah catatan mengenai gugus pelindung dari kajian kimia sintesis organik. Semoga para pembaca berkenan untuk mengikuti dari awal yah, dan semoga juga bisa memahaminya. Kalau ada yang masih bingung, kita boleh berdiskusi di dikolom komentar ya..

          Mari kita mulai dengan, apa ituuu gugus pelindung?

☺✋👀✔          Gugus pelindung adalah ... *%#$@*

Hehe... Teman-teman jangan bingung gt dong, nah secara singkatnya gugus fungsi itu adlah suatu gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis.

         Nah, menurut Firdaus (2012) dalam reaksi kimia organik banyak melibatkan penataan ulang ikatan-ikatan reaktan yang digunakan secara luas. Apabila kita menginginkan produk yang tidak mengalami penata ulangan pada salah satu ikatan kimia yang berasal dari reaktan yang mengalami reaksi sedemikian rupa, maka gugus pelindunglah yang berperan penting didalam reaksi tersebut. 

            Berdasarkan gambar diatas dapat kita pahami dengan jelas bahwa reaksi gugus pelindung TsOH pada gugus karbonil di C₅ menunjukkan bahwa gugus pelindung berhasil mempertahankan gugus karbonil supaya tidak mengalami reaksi reduksi menjadi gugus alkohol atau terjadi reaksi oksidasi pada gugus karbonil tersebut. Dalam sintesis, material targetnya itu perlu dihindari  dari reaksi yang tidak tepat supaya tidak menjadi senyawa lain. 

         Sebenarnya, suatu gugus fungsi memiliki kemampuan dasar secara alamiah untuk melindungi diri untuk berkonformasi (Memiliki energi untuk berkonformasi pada gugus fungsinya) dalam aktivitasnya, reagen memiliki sifat yang selektif. Jika pada kenyataannya reagen tersebut tidak selektif barulah dibutuhkan gugus pelindung untuk melindunginya.

       Oleh sebab itu, perlu kita mengenal dan memahami gugus pelindung ini. Syarat suatu gugus fungsi dapat dijadikan sebagai sebuah gugus pelindung dalam reaksi sintesis kimia organik adalah :

1. Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2. Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak 
    terlindungi.

3. Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengembalikan  
    gugus fungsi aslinya.

4. Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan 
    sebelum dihapus.

5. Gugus pelindung tidak memiliki gugus fungsi lain yang dapat bereaksi dengan
    reagen/ malah jadi mengganggu jalannya reaksi.

     Pada sebuah molekul yang memiliki dua gugus fungsi yang berbeda kereaktifannya, maka gugus yang lebih reaktif dapat langsung direaksikan terlebih dahulu. Apabila diinginkan yang berekasi adalah gugus yang kurang reaktif dari dua gugus fungsional yang berbeda, atau apabila produk pertama dari suatu reaksi mempunyai satu gugus fungsional yang sama atau lebih reaktif dibandingkan bahan awal, maka gugus yang lebih reaktif harus dilindungi dengan gugus pelindung.

       Berikut ini adalah tabel gugus pelindung yang biasa digunakan dalam melindungi proton dari gugus fungsi amin primer dan sekunder. Proton dalam keadaan basa cenderung lebih mudah untuk melepaskan diri, maka perlu dilakukan sebuah kondisi perlindungan agar proton tidak mudah digantikan oleh senyawa logam.

       Selain tabel diatas gugus amina dapat juga diproteksi dengan gugus pelindung benzyl (Bn), gugus pelindung benzyl dapat direaksikan dengan suatu amina primer dengan cara mereaksikan suatu metil-phenil dalam pelarut NaOEt dengan Et3N sebagai katalis.

Nah, untuk penghilangan gugus pelindung dapat mengalami proses sebagai berikut:

1              1.        Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut

      Contoh : Hidrolisis,  Alkoholisis

2.        Hidrogenolisis

3.        Logam berat

4.        Ion fluoride

5.        Fotolitik

6.        Asam / basa

7.        Elektrolisis

8.        Eliminasi reduktif

9.        β-eliminasi

10.    Oksidasi     

11.    Substitusi nukleofilik

12.    Katalisis logam transisi

13.    Enzim

              Demikianlah yang dapat saya tuliskan pada blog kali ini.
                 semoga bermanfaat.☺